自闭症谱系障碍（ASD）：维生素A缺乏作为潜在根源的证据

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的、多因素造成的状况，表现症状和严重程度各不相同。正如牙齿错颌可能与维生素D和A的缺乏有关一样，自闭症也难以用单一解释概括 [1]。

最近，美国卫生与公众服务部（HHS）宣布将启动调查，以探究自闭症的成因。尽管遗传、环境和毒物暴露经常被讨论，营养状态却常被忽视，尽管它是神经发育结局的重要基础因素。本文从证据角度探讨自闭症的成因，认为维生素A，特别是其活性形式——视黄醇的缺乏，是最可能的元凶之一。

维生素A在脑发育中的关键作用

研究表明，发育迟缓的儿童，尤其是ASD儿童，常伴有低维生素A水平，这可能影响大脑功能与行为 [2, 3]。此因果关系在自闭症中尤为明显，这些儿童通常血清素水平高于常人，而血清素是一种调控情绪与行为的重要神经递质 [4]。研究指出，这可能与维生素A缺乏导致血清素代谢紊乱有关 [5]。

一项研究发现，自闭症儿童中，维生素A是最常见的营养素缺乏，比维生素B9、B12或D更常见。维生素A水平低的儿童，其儿童自闭症评定量表（CARS）得分也更低 [2]。补充维生素A后，血清素水平降低，部分儿童的自闭症症状明显改善 [5]。

维生素A也对注意缺陷多动障碍（ADHD）儿童至关重要，支持脑发育、动机、感知处理与行为调节 [3, 6]。ASD和ADHD儿童可能比典型儿童有更高的维生素与矿物质需求 [6, 7]。

维生素A与脑发育的基础机制

维生素A，尤其是视黄酸，是早期脑发育的关键，调控基因表达、神经模式化、神经与胶质细胞分化、大脑皮层分层、突触生长与神经递质系统的形成 [8]。

视黄酸信号通路的扰乱可导致结构与功能异常，如脑体积失衡、连接障碍及神经递质紊乱 [8]。因此，在ASD等神经发育疾病中，应重点考虑维生素A的作用。

维生素A缺乏的长期影响

即便在怀孕或婴儿期仅是边缘性或亚临床的维生素A缺乏，也可能导致长期的认知、情绪调节、感官处理和行为障碍——这些领域正是自闭症患者所受影响的 [9]。

这表明，早期维生素A缺乏可能与神经发育障碍存在因果联系。

被忽视的风险：对毒性的恐惧掩盖了亚临床缺乏

由于对维生素A毒性（特别是孕期）的担忧，公众往往更关注避免过量，而忽视了亚临床甚至轻度缺乏对脑发育的潜在危害 [10]。

在饮食中维生素A来源受限（如动物肝脏、蛋黄、全脂奶制品）或由于BCMO1基因变异及表观遗传抑制导致β-胡萝卜素转换效率低的人群中，这一问题尤其严重 [11]。

维生素A缺乏的表现与自闭症的相似性

维生素A缺乏，如同自闭症，也是一种谱系状态，症状轻重不一：

轻度至中度：夜盲、干眼、皮肤干燥粗糙、易感染、生长迟缓、疲劳、情绪低落、学习与行为轻微迟缓。 重度：失明（干眼症）、伤口愈合差、慢性呼吸道感染、肠道菌群失调、大脑发育受阻、胎儿发育期并发症风险升高 [10]。

这些症状往往在严重时才被发现，或被误诊，而未检测维生素A水平。缺乏的表现受年龄、遗传、睡眠、免疫、饮食、压力与社会经济状况等多因素影响，其多样性与自闭症的异质性高度相似 [10]。

饮食中维生素A的减少

过去几十年，公共健康宣传倡导减少饱和脂肪与胆固醇摄入，结果导致富含维生素A的食物（如肝脏、红肉、蛋黄与全脂乳制品）摄入减少 [12]。尽管推荐摄取β-胡萝卜素，但其转化为视黄醇的效率低且个体差异大，往往无法满足脑发育需求 [12]。

世界卫生组织估计，全球近1900万名孕妇存在维生素A缺乏问题 [13]。现有的强化方式（如在谷物和植物油中添加β-胡萝卜素）无法满足脂溶性视黄醇的需求 [14]。

孕期维生素A摄入建议亟待重评

当前维生素A的推荐摄入量（RDI）主要以避免急性缺乏与毒性为目标，但可能导致摄入不足，尤其在孕妇中 [15]。由于毒性担忧，视黄醇补充剂往往被限制使用，仅在被认定为公共卫生问题的地区才被推荐 [15]。

这忽视了亚临床缺乏及维生素A在胎儿脑发育中的核心作用，呼吁重新评估毒性上限与充足摄入标准 [15]。

遗传还是环境？维生素A调控基因表达的角色

男性大脑的线索

自闭症在男性中的诊断率约为女性的4倍，且在澳洲、美国、加拿大、日本与瑞典等国家均保持一致，表明其具有生物学基础 [16]。

男性大脑更依赖视黄酸信号传导，该通路受睾酮调节，因此对维生素A缺乏更为敏感，尤其在突触可塑性和激素调节方面 [17]。

而女性可能具有更强的代偿机制，或发育阶段对维生素A的需求较低 [17]。

血清素、自闭症与维生素A的关联

血清素生物标志物：25–30%的自闭症患者血清素水平升高（高血清素症），为一个一致的生物标志 [18]。 肠脑轴与血清素转运体（SERT）：超过90%的血清素在肠道中产生，由SERT调控。ASD中，SERT突变或表达上调可导致脑内血清素减少、血液中升高，造成神经与消化问题 [19]。 维生素A的作用：维生素A缺乏会增强SERT活性，破坏脑与肠道中血清素的稳态 [20]。 补充益处：补充维生素A可纠正SERT表达，稳定血清素水平，动物模型中ASD样行为改善，社交增加，重复行为减少 [20]。

基因还是环境：维生素A如何调控基因

许多与自闭症相关的基因受表观遗传机制调控，如组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA与染色质重构，而视黄酸可作用于超过500个基因 [21]。

自闭症的基因表现与维生素A缺乏症状惊人相似，表明许多所谓的“遗传”可能实为环境诱发的表观遗传变异 [21]。

β-胡萝卜素代谢与自闭症

BCMO1基因将β-胡萝卜素转化为视黄醛，部分变异可使其活性降低近60% [22]。

表观遗传因素（如DNA甲基化、组蛋白修饰与微RNA）也影响BCMO1表达，受饮食、炎症与压力调控 [22]。

ASD儿童常见胡萝卜素转化效率差、视黄醇水平低、视黄类信号紊乱，表明即使富含胡萝卜素的饮食也可能不足 [22]。

视黄醇结合蛋白（RBP）：关键传递系统

RBP将视黄醇输送到组织，但炎症、肝功能障碍或基因异常可干扰其功能，降低大脑中视黄醇的供应 [23]。

研究发现，ASD患者的RBP水平较低，而高生物利用度的视黄醇补充可绕过此瓶颈，改善睡眠、注意力与社交表现 [23, 24]。

维生素A缺乏与脂肪代谢、过氧化物酶体功能障碍

维生素A缺乏与自闭症共享脂肪代谢与过氧化物酶体功能的异常，使其成为自闭症潜在的关键诱因：

脂肪代谢：维生素A调控关键酶（如FADS1, FADS2, ELOVL5），这些酶合成对大脑关键的DHA脂肪酸。两者均表现出较低的DHA水平与FADS活性 [25, 26]。 过氧化物酶体功能：维生素A通过PPARs支持过氧化物酶体功能。两者均表现出功能下降、PEX基因变异与氧化应激 [27, 28]。

维生素A缺乏的临床表现与自闭症对应症状

视力与眼部问题 维生素A缺乏可导致夜盲、干眼症及视觉加工障碍，表现为缺乏眼神交流、感官回避等自闭症样行为 [10]。补充20万IU维生素A可迅速恢复视力与行为 [29–31]。 语言与言语发育迟缓 维生素A缺乏会导致语言发育迟缓、词汇流失、发音困难、口肌无力，常被误诊为自闭症 [29]。补充20万IU维生素A或富含该营养素的饮食可显著改善 [30, 32]。 中耳感染 孕期维生素A缺乏影响内耳发育，增加耳部感染风险，自闭症儿童中耳感染率为5.8%，高于常人3% [33]。每6个月补充20万IU可降低感染率 [34]。 皮肤、肺与免疫障碍 ASD与维生素A缺乏都伴随湿疹、呼吸感染、免疫功能紊乱，因维生素A对屏障系统至关重要 [35–36]。 肠胃问题 两者均表现为肠漏、消化障碍、菌群失调与炎症，补充维生素A可改善肠道屏障，缓解便秘与腹泻等症状 [37]。 睡眠与呼吸道障碍 维生素A缺乏加剧气道炎症与骨性发育障碍，导致睡眠呼吸暂停与睡眠质量差，ASD中常见 [38]。 癫痫与抽搐 维生素A缺乏扰乱神经兴奋性与突触可塑性，增加癫痫风险。补充后神经信号稳定，有望降低发作频率 [39, 40]。

References

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