总结：
本周的研究在全球媒体上引起了轰动，并在Twitter上引起了很大兴趣。
该研究声称，在对216,695人的数据进行分析后，红肉（总量、加工和未加工）摄入会增加患2型糖尿病（T2D）的风险。
从一开始就没有意义，因为糖尿病是与葡萄糖处理有关的问题，而肉类不含葡萄糖。更容易怀疑的是热狗和汉堡所搭配的包子、薯条和碳酸饮料。
我审查了这篇论文，并发现了14个问题，可能还有更多：
问题1 – 食物频率调查问卷的不准确性（该研究基于此）。
问题2 – 报告的摄入量发生了改变（研究人员“校准”了报告的摄入量，增加了风险比率）。
问题3 – 对红肉的定义包括三明治和烤宽面条。
问题4 – 服务大小与最初的食物频率调查问卷不同。
问题5 – 用于比较人们的摄入量变得更加极端。
问题6 – 研究声称女性摄入的红肉比男性多，这将是前所未有的。
问题7 – 总红肉据称风险高于加工红肉和未加工红肉。总红肉是其他两者的总和，它不可能比两者都差。
问题8 – 健康人混杂因素。食用红肉的人的BMI更高，更有可能吸烟，更不爱锻炼。我们不能为完全不同的人进行调整。
问题9 – 报告的卡路里摄入量荒谬。
问题10 – 特征表格报告了所有食物摄入量，除了相关的食物 – 糖和谷物。
问题11 – 头条声明没有调整更高的BMI。
问题12 – 即使没有问题1-11，该研究只能表明关联而非因果关系。
问题13 – 相对风险数字引起关注，绝对风险差异通常微乎其微。
问题14 – 提出的合理机制更适用于包子、薯条和碳酸饮料（被忽略了）而不是汉堡。
简介：
我收到了无数封电子邮件，要求我看一下本周的话题。2023年10月19日，美国出现了标题，声称“每周吃两次红肉可能会增加2型糖尿病的风险，研究发现”（参考文献1）。
这没有意义。糖尿病本质上是无法处理葡萄糖的问题。肉类不含葡萄糖。碳水化合物含有葡萄糖。我的第一反应是 – 不要因面包、薯条和碳酸饮料所做的事情责怪汉堡。这也是哈佛流行病学论文制造工厂的最新论文。他们的所有论文都宣扬植物食品并谴责动物食品。这只是他们对红肉的最新攻击。
导致本周头条新闻的论文名为“红肉摄入与美国女性和男性前瞻性队列研究中2型糖尿病风险”（参考文献2）。文章发表在《美国临床营养学杂志》上。第一作者是Gu。其他作者包括Frank Hu和Walter Willett。它使用了标准的美国人口研究 – 护士健康研究（女性）和卫生专业人员跟踪研究（男性）。它同时使用了护士健康研究I和护士健康研究II。
我回顾了我网站上关于这个主题的以前的帖子，发现了一篇来自2011年的文章（参考文献3）。它来自哈佛流行病学论文制造工厂。它产生了媒体标题“每天吃两片培根使糖尿病风险增加50%”（参考文献4）。文章名为“红肉摄入和2型糖尿病风险：美国成年人的3个队列研究和更新的荟萃分析”（参考文献5）。文章发表在《美国临床营养学杂志》上。第一作者是Pan。其他作者包括Frank Hu和Walter Willett。它使用了标准的美国人口研究 – 护士健康研究（女性）和卫生专业人员跟踪研究（男性）。它同时使用了护士健康研究I和护士健康研究II。
找出相似之处;相隔12年。
研究
流行病学研究，也称为人口研究，从一个大规模的人群开始。他们在起始阶段收集了大量关于这些人的信息，然后在几年内继续收集信息。研究人员回顾数据以寻找模式。例如，吸烟者是否患更多的肺癌？这些模式，称为关联，随后应该在随机对照试验（RCTs）中进行测试。但是，现在不再这样做。 RCTs太昂贵并且需要太长时间。研究人员只发布关联，并且愿意让人们推断A导致B。从这项研究以及媒体头条可以明显推断出“吃红肉会得2型糖尿病（T2D）”。
让我们看看他们做了什么，以及在此过程中揭示的问题。
为了首先获取事实。Gu等人在2023年的研究中使用了来自216,695名美国人的数据：
护士健康研究I（NHS I）中的84,315名女性（始于1980年）；
卫生专业人员跟踪研究（HPFS）中的42,163名男性（始于1986年）；
护士健康研究II（NHS II）中的90,217名女性（始于1991年）。他们被追踪了总共5,483,981人年。这将有助于稍后计算绝对风险。
问题1 – 食物频率调查问卷的不准确性。
在起始阶段，NHS I、NHS II和HPFS的参与者将填写食物频率调查问卷（FFQ）。NHS的1980年FFQ包括61个项目。自1984年以来，FFQ包括120个项目。在FFQ上，参与者被要求报告过去12个月内每种食物或饮料的平均摄入量。众所周知，这是不准确的（参考文献6）。
问题2 – 报告的摄入量被“校准”。
作者证明他们知道FFQ是不准确的，因为他们改变了结果。他们称之为校准：“我们首次校准了自报红肉摄入与加权饮食记录。”
我们需要在这一点上引入另外两个（较小的）人口研究 – 女性生活方式验证研究（WLVS）和男性生活方式验证研究（MLVS）。WLVS和MLVS的参与者是NHS、NHS II和HPFS的子集，以及波士顿地区的一个健康计划的成员。在WLVS和MLVS的参与者中，有1,207人提供了为期7天的加权饮食记录和FFQ。加权饮食记录更准确，尽管时间更短。
Gu等人引用了两篇论文，作为如何校正FFQ中的错误的证据（参考文献8）。然后他们根据此校准了所有216,695名参与者的摄入量。该论文报告称：“在校准饮食摄入量后，红肉总摄入量的每增加1份与T2D风险增加28%；校准后，这一比例为47%。”
因此，这种校准练习增加了声称的风险（参考文献9）。
这段文本讨论了一项研究关于红肉摄入与2型糖尿病（T2D）的关系存在的问题。下面是对文本中不同问题的白话解释：
问题3 – 关于红肉的定义包括三明治和千层面。
研究中对红肉的分类，包括总红肉、加工红肉和未加工红肉，仍然基于1980年的食物频率问卷。研究指出，总红肉摄入量是加工和未加工红肉的总和。加工红肉包括牛肉或猪肉热狗、培根、加工肉三明治和其他加工肉类，如香肠。未加工红肉包括瘦肉或超瘦汉堡、普通汉堡、牛肉、猪肉或羊肉三明治或混合菜、猪肉主菜以及牛肉或羊肉主菜。问题在于三明治和千层面（含碳水化合物）可能同时存在于加工和未加工红肉分类中。
鸡肉（在研究中称为家禽）不包括在红肉中。该研究没有探讨家禽摄入作为潜在风险因素。
问题4 – 份量标准发生了变化。
研究中使用的份量标准在2011年和2023年的论文中是相同的。“未加工红肉一份相当于85克的猪肉、牛肉或羊肉；加工红肉一份相当于28克的培根或45克的热狗、香肠、莎拉米、博洛尼亚或其他加工红肉。”
最早参与研究的护士被问及她们多常吃2片培根。而现在的培根份量标准是1片（28克/1盎司）。最早的热狗标准现在相当于45克的热狗。参与者是否了解1片莎拉米等于45克？食物频率问卷询问了鸡肉、牛肉、猪肉、羊肉等的摄入量，以6-8盎司为单位。而现在的标准是85克，相当于3盎司。这是否会导致误解？如果1980年的护士每天吃5盎司的牛肉，但从未吃过6-8盎司的牛肉，她是否将自己的摄入量转化为6-8盎司的等值？
问题5 – 使用的摄入量发生了变化。
2011年的研究报告了每日增加一份的风险比例。而Gu等人（2023年）的研究报告了未加工、加工和总红肉摄入每增加一份的风险比例为1.12、1.32和1.14，分别意味着每多摄入一份未加工红肉，患2型糖尿病的风险增加12%，每多摄入一份加工红肉，风险增加32%，每多摄入一份总红肉，风险增加14%。
而2023年的研究则以不同方式报告了摄入量。研究将参与者分为五个相似大小的组（称为五分位），将最低摄入组（Q1）与最高摄入组（Q5）进行比较。例如，NHS I的女性在Q1中每天摄入0.46份总红肉，而在Q5中每天摄入2.62份。HPFS的男性在Q1中每天摄入0.24份总红肉，而在Q5中每天摄入2.42份。这也带来了另一个问题。
问题6 – 男性与女性的红肉摄入。
这项研究声称女性每天摄入的红肉份量比男性多。这在NHS I中成立，但NHS II中不成立。这似乎是首个声称如此的研究。
比较顶部和底部的组，2023年的研究声称“将最高和最低分位进行比较，风险比（HR）为总红肉为1.62，加工红肉为1.51，未加工红肉为1.40”。现在声称总红肉、加工红肉和未加工红肉患2型糖尿病的风险分别高出62%、51%和40%。这也是一个问题。
问题7 – 加工红肉与未加工红肉的比较。
所有人口研究的经典问题之一是它们声称相对风险差异，而绝对风险差异通常微不足道。例如，相对风险为14%的红肉总摄入量差异意味着绝对风险差异为0.36%对0.32%。这个差异很小，几乎可以忽略。
问题8 – 可能的机制。
研究的讨论部分需要提供关于声称的关联的合理解释。然而，文章提出的可能机制存在问题。例如，文章声称饱和脂肪高含量的红肉可能降低胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性，但实际上，红肉不含有很多饱和脂肪。此外，还提出了血红素铁会增加氧化应激、胰岛素抵抗和损害β细胞功能的观点。然而，家禽和鱼类也提供血红素铁，因此应该对家禽和鱼类与T2D的关联进行更严格的研究。这个机制的假设也没有考虑到铁缺乏症可能存在的问题。
问题9 – 报告的卡路里摄入量。
这个问题关注了研究中报告的卡路里摄入量。文中指出，研究声称女性在红肉摄入最低的Q1组平均每天摄入1202卡路里，而Q5组的平均摄入量为2032卡路里。对于男性卫生专业人员（HPFS），文中怀疑是否他们在1986年平均每天摄入1684卡路里。这引发了对研究参与者是否正确填写了问卷的质疑。
问题10 – 特征表中缺少哪些信息。
特征表中报告了各种不同食物的摄入量，包括总红肉、加工红肉和未加工红肉。还报告了家禽、鱼类、鸡蛋、乳制品、坚果和豆类、水果和蔬菜的摄入量。虽然其中许多食物在各组之间的每日食用量几乎没有差异，但它们仍然被进行了校正。然而，文中指出特征表中遗漏了哪些食物，即谷物和糖，这是一个重要的遗漏。
问题11 – 主要声明未调整BMI。
文中提到，研究中的主要声明未对身体质量指数（BMI）进行调整。研究声称没有调整BMI的原因是因为“体重增加可能在某种程度上介导了红肉摄入与T2D风险之间的关联，因此在主要分析中我们没有对脂肪进行调整。” 这意味着研究人员假定BMI之所以更高，至少部分是因为红肉摄入较高，因此不应对BMI进行调整。然而，BMI可能更高是因为谷物和糖摄入更高，或者是因为运动较少，但研究将焦点仅放在了红肉上。
问题12 – 关联而非因果。
这项研究只能提供关联，而不能证明因果关系。即使该研究在其他方面足够健壮，它仍然只能声称存在关联，而不能证明红肉导致T2D。
问题13 – 相对风险与绝对风险。
研究中涉及红肉摄入量的定义有所变化，而这可能会对风险评估产生影响。文中提到，研究将红肉分为加工和未加工两类，但不同年份的研究使用了不同的份量标准。因此，红肉的相对风险差异可能会受到这些定义和份量标准的影响。
问题3 – 红肉的定义包括三明治和千层面。
红肉的定义包括了三明治和千层面等食品，这意味着红肉摄入的定义可能包含一些其他食物成分，如碳水化合物。这可能会导致分析中的混淆因素，因为碳水化合物的摄入也可能对研究结果产生影响。此外，研究中没有将家禽（如鸡肉）列为红肉的一部分，这可能会导致对家禽摄入的影响未被充分考虑。
问题14 – 份量标准发生了变化。
研究中使用的食物份量标准在不同年份的研究中可能发生了变化，这可能会对研究结果的比较产生影响。文中提到，份量标准的变化可能会导致不同年份的研究结果不可比较，因为参与者可能会对不同份量标准的食物摄入做出不同的解释。这也可能导致相对风险和绝对风险的差异。
问题15 – 使用的食物摄入量发生了变化。
研究中使用的食物摄入量标准在不同年份的研究中可能发生了变化，这可能会导致研究结果不可比较。文中提到，研究在不同年份使用了不同的食物摄入量标准，并将参与者分为不同的组，从而使不同年份的研究结果难以直接比较。
问题16 – 男性与女性对红肉的摄入量。
这项研究声称女性每天摄入的红肉份量比男性多。这在某种程度上是意外的，因为通常来说，男性通常具有更高的食物摄入需求。这可能导致研究结果中的性别差异，这是一个需要进一步研究的问题。
问题17 – 加工红肉与未加工红肉。
所有人口研究中的一个经典问题是它们声称相对风险差异，而绝对风险差异通常很小。作者对2011年的一篇论文计算了绝对风险差异。这篇论文声称，每天多摄入1份未加工红肉、加工红肉和所有红肉分别会使患2型糖尿病的风险分别增加12%、32%和14%。总共，有13,759起2型糖尿病事件发生，随访时间达到4,033,322人年。这意味着发病率为0.34%。相对风险为14%的话，绝对风险差异为0.36%对0.32%（参考文献13）。但这真的有多大关系吗？
对于2023年的研究，有22,761例2型糖尿病病例。所有病例均由参与者自行报告。这些病例发生在5,483,981人年的随访时间内，发病率为0.42%。即使相对风险在总红肉方面的62%主张经不起审查，但绝对风险差异为0.52%对0.32%。那真的有多大关系吗？
问题18 – 可能的机制。
人口研究的讨论部分需要提供一个合理的解释来支持所声称的关联。这项研究试图提供解释（而许多研究甚至不尝试提供解释）。作者提出了以下解释：
“饱和脂肪在红肉中含量较高，可能降低胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性。” 红肉中的饱和脂肪含量并不高。肉类主要是水分，蛋白质通常是其次的成分。在剩下的部分中，不饱和脂肪通常比饱和脂肪多。肉类中的主要脂肪通常是单不饱和脂肪。只有乳制品是饱和脂肪多于不饱和脂肪的食物类别。如果饱和脂肪是机制，那就需要研究乳制品（参考文献14）。
“血红素铁会增加氧化应激和胰岛素抵抗，损害胰岛β细胞功能。” i）家禽和鱼类提供血红素铁，不仅仅是红肉，所以对家禽和鱼类与2型糖尿病的关系的审查在这项研究中是否足够严谨？和 ii）一些人群可能存在铁缺乏风险，而血红素铁是最容易吸收的形式，所以让我们在摄入足够量后再担心摄入过量（参考文献15）。这将引出红肉中的丰富营养，如果哈佛成功实施他们的植物饮食目标，这些营养将会丧失。
“加工红肉通常含有高含量的硝酸盐及其副产物，可能促进胰岛素抵抗。” 这是关于含有葡萄糖的食物中可能会影响胰岛素敏感性/胰岛素抵抗的三个声明。为什么不研究汉堡包、薯条和汽水对胰岛素敏感性/胰岛素抵抗的影响，这可能更为重要？这使我们回到了最初的想法。热狗和汉堡通常会与什么一起食用？汉堡包、薯条和汽水。尽管文中声称已对这些进行了调整（见表2的脚注），但未在表1中报告它们，以便我们能够看到这些差异的程度。
这篇论文存在许多问题。文中提到的其中一些问题本应是同行评审的重要障碍。您可以使用这些问题中的任何一个来反驳声称红肉与2型糖尿病有关的持续的荒谬说法。不过，我最喜欢的简单反驳是这个：对红肉与2型糖尿病的最终测试是研究肉食动物。肉食者Shawn Baker每天消耗24份85克的肉。他对2型糖尿病毫不担忧，也不应该担忧（参考文献16）。
参考文献
Ref 1: https://www.theguardian.com/science/2023/oct/19/eating-red-meat-twice-a-week-may-increase-type-2-diabetes-risk-study-finds
https://www.nytimes.com/2023/10/20/well/eat/red-meat-diabetes.html
Ref 2: Gu et al. Red meat intake and risk of type 2 diabetes in a prospective cohort study of United States females and males. AJCN. October 2023. https://ajcn.nutrition.org/article/S0002-9165(23)66119-2/fulltext
Ref 3: https://www.zoeharcombe.com/2011/08/red-meat-diabetes/
Ref 4: https://www.dailymail.co.uk/health/article-2024603/Diabetes-threat-slices-bacon-day-increased-50.html
Ref 5: Pan et al. Red meat consumption and risk of type 2 diabetes: 3 cohorts of US adults and an updated meta-analysis. AJCN. Aug 2011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21831992/
Ref 6: References from my PhD for the unreliability of FFQs:
– Beaton et al. Source of variance in 24-hour dietary recall data: implications for nutrition study design and interpretation. Carbohydrate sources, vitamins, and minerals. Am J Clin Nutr. 1983.
– Kipnis et al. Empirical evidence of correlated biases in dietary assessment instruments and its implications. Am J Epidemiol. 2001.
– Cook et al. The problem of accuracy in dietary surveys. Analysis of the over 65 UK National Diet and Nutrition Survey. J Epidemiol Community Health. 2000.
– Willett WC. Nutritional epidemiology issues in chronic disease at the turn of the century. Epidemiol Rev. 2000.
– Archer et al. The Inadmissibility of What We Eat in America and NHANES Dietary Data in Nutrition and Obesity Research and the Scientific Formulation of National Dietary Guidelines. Mayo Clin Proc. 2015.
Ref 7: https://nurseshealthstudy.org/sites/default/files/questionnaires/1980long.pdf from https://nurseshealthstudy.org/participants/questionnaires
Ref 8: Yuan et al. Validity of a dietary questionnaire assessed by comparison with multiple weighed dietary records or 24-hour recalls, Am. J. Epidemiol. 2017.
Al-Shaar et al. Reproducibility and validity of a semiquantitative food frequency questionnaire in men assessed by multiple methods, Am. J. Epidemiol. 2021.
Ref 9: Table 2 in the main paper reported intake in servings/day and calibrated intake in servings/day. I’ve extracted the relevant numbers below:
In all cases, calibration narrows the range from Q1 to Q5; and quite substantially. This would attribute smaller differences in meat intake to the same differences in diagnoses. This would make one serving ‘riskier.’ The calibration implies that women underestimate intake in the lowest group, get it about right in the middle group and overestimate in the highest group. Men underestimate, but less so from bottom to top. This could be a review in itself.
Ref 10: I checked the raw data from Table 2 and calculated raw case rates from cases and person years for each study and each quintile. This confirmed that, using unadjusted data and using Q1 as the reference 1.00, the total red meat case rate was 1.77; the processed red meat case rate was 1.86 and the unprocessed red meat case rate was 1.60. The total red meat number was between the other two, as would be expected.
Ref 11: https://www.zoeharcombe.com/2015/05/food-groups/
Ref 12: https://www.zoeharcombe.com/2016/09/the-bradford-hill-criteria/
Ref 13: I have built a simple calculator where I enter cases and person years and claimed relative risk difference. The calculator can then be used to find the numbers that meet the two criteria of i) averaging the overall case rate and ii) having one number higher than the other to match the relative risk difference.
Ref 14: https://www.zoeharcombe.com/2022/04/meat-saturated-fat/
Ref 15: https://ods.od.nih.gov/factsheets/Iron-HealthProfessional/
https:// www.zoeharcombe.com/2018/10/heme-iron/
https://www.zoeharcombe.com/2022/10/does-meat-cause-cd-t2d/
https:// www.zoeharcombe.com/2021/04/meat-disease-again/
Ref 16: https://ultimatepaleoguide.com/people/shawn-baker/